2026年11月9日，伟德bv1946官网陈昌斌团队联合首都医科大学宣武医院呼吸与危重症科薛新颖团队、深圳市第三人民医院钟林团队，以及复旦大学附属妇产科医院应春妹团队，在 Cell Chemical Biology 在线发表了题为“The calcium signaling links to fungal pathogenicity by a dual-action regulator”的研究论文。研究团队通过大规模遗传筛选，鉴定出白念珠菌（Candida albicans）转录因子 Cas5 是连接钙稳态与真菌致病性的重要调控因子，揭示了其通过不同调控途径参与钙信号响应和致病性调控的分子机制，为理解真菌环境适应与致病性之间的联系提供了新的认识。

白念珠菌是一种重要的机会致病性真菌，可引起口腔、阴道及侵袭性系统性感染，对免疫功能低下人群构成严重威胁。钙离子（Ca²⁺）是重要的细胞内第二信使，参与调控真菌的应激适应、药物耐受、细胞形态转换及致病性。其中，Ca²⁺-钙调磷酸酶（Calcineurin）信号通路是调控真菌应激响应和致病性的关键通路。一方面，Calcineurin 通过直接调控其下游核心转录因子Crz1去磷酸化修饰及核定位参与白念珠菌钙稳态调节。另一方面，已有报道发现Calcineurin虽然对白念珠菌的致病性至关重要，但其介导的真菌毒力并不依赖Crz1， 20多年来研究者一直在探究Calcineurin到底是通过什么因子影响白念珠菌致病性，但这个谜团一直没有得到解决。

基于上述背景，研究团队利用白念珠菌基因缺失突变体文库开展高钙胁迫筛选，鉴定出转录因子Cas5是参与钙稳态调控的重要因子。更为重要的是，团队发现Calcineurin介导的白念珠菌毒力正是依赖于Cas5，而非Crz1来实现。研究发现，高钙刺激能够促进Cas5蛋白积累及其向细胞核转位。进一步结合转录组测序、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）及遗传学实验，研究团队发现Cas5能够直接结合蛋白激酶Tpk1的启动子并抑制其表达。Tpk1可促进Crz1磷酸化，限制其核定位及下游信号活性；Cas5通过抑制Tpk1表达，促进Crz1去磷酸化及核转位，从而调控钙响应基因表达和细胞内钙稳态。另一方面，研究发现Cas5是Calcineurin介导真菌致病性的重要下游调控因子，其作用主要不依赖Crz1。缺失CAS5显著影响多种毒力相关基因的表达，并减弱白念珠菌在宿主血清中的生存能力及小鼠系统性感染中的致病能力。值得注意的是，在Calcineurin调节亚基CNB1缺失背景下过表达CAS5能够部分恢复真菌的血清适应能力，并改善其在小鼠系统性感染模型中的致病性缺陷，而过表达CRZ1未能产生相同的恢复效果。这些结果揭示了Cas5在白念珠菌钙稳态与致病性调控中的双重作用，进一步完善了白念珠菌Calcineurin信号通路的调控网络。

综上，该研究鉴定了白念珠菌钙稳态调控的新成员Cas5，揭示了Cas5通过Tpk1-Crz1调控轴参与钙稳态维持，同时通过 Crz1 非依赖性途径参与Calcineurin介导的致病性调控的新机制。研究拓展了对白念珠菌钙信号网络及其致病机制的认识，也为探索真菌特异性调控因子及潜在抗真菌干预靶点提供了新的研究思路。

上海药物所副研究员王园园、博士研究生张璐瑶和刘继鸿，以及中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）检验科副研究员吴永琴为论文共同第一作者。上海药物所陈昌斌研究员，以及合作单位首都医科大学北京宣武医院薛新颖教授、深圳市第三人民医院钟林教授和复旦大学附属妇产科医院应春妹主任为本文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金及上海市科技创新行动计划等项目的资助。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2026.10.001

图 转录因子Cas5 在白念珠菌钙稳态与致病性方面的双重调控作用

（供稿部门：疫苗研究中心（筹）；供稿人：刘继鸿；审核：徐晓萍；责编：王肖成）