2026年9月1日，伟德bv1946官网李序文团队联合华东师范大学马明亮团队以及上海药物所韩海浩团队和澳门大学Maggie Pui Man Hoi团队，在国际学术期刊Advanced Science在线发表题为“Near-Infrared Fluorescent PROTAC Enables Theranostic Imaging and Selective Tau Degradation in Alzheimer’s Disease”的研究论文。研究针对阿尔茨海默病病理Tau难以同步成像与清除的关键问题，团队设计并合成了一系列近红外荧光Tau靶向蛋白降解剂，建立了“病理Tau识别-近红外示踪-选择性降解-体内疗效评价”的一体化研究路线。先导分子D9兼具Tau结合后的近红外荧光增强与高效降解能力，在细胞实验中，10 nM浓度下即可显著降低病理Tau水平，并在3×Tg-AD小鼠中实现脑内成像、Tau清除及认知行为改善，为阿尔茨海默病诊疗一体化分子工具的开发提供了新思路。

Tau蛋白异常的过度磷酸化是阿尔茨海默病的重要病理特征之一。过度磷酸化会削弱Tau与微管的结合，促使其形成成对螺旋丝和神经元纤维缠结，进而破坏神经元与细胞间通信。现有Tau成像探针主要用于观察病理信号，本身通常不能清除靶蛋白；而传统PROTAC虽能借助细胞内泛素-蛋白酶体系统诱导蛋白降解，却难以实时显示分子是否进入细胞、到达脑组织并结合靶点。近红外荧光具有组织穿透较深、背景较低和光毒性较小等优势。因此，将近红外成像与Tau靶向降解整合于同一分子，有望把“看见病灶”和“干预病理”连接起来。

围绕这一目标，研究团队以能够识别Tau聚集体的近红外荧光骨架为基础，保留N,N-二甲氨基供电子基和末端氰基受电子基，并通过不同类型的连接臂，将其分别与VHL或CRBN E3连接酶配体偶联，构建了D1-D12系列双功能分子。构效关系研究显示，连接臂长度、柔性以及E3配体类型都会显著影响降解效率。其中，采用较长碳链并连接泊马度胺的CRBN型化合物D9表现最为突出：它不仅能够降低单体型p-Tau50，还能作用于聚集型p-Tau200，且在10 μM以下对细胞活力影响较小，因而被确定为后续机制研究和动物实验的先导分子。

D9的光物理性质进一步显示，其最大吸收位于480-510 nm，近红外发射位于650-700 nm，并具有超过140 nm的大斯托克斯位移。游离状态下D9在水相中的荧光较弱，加入Tau后，荧光随Tau浓度升高而增强，而面对Aβ纤维和牛血清白蛋白时响应明显较弱，体现出较好的Tau选择性。在N2a/APP细胞中，D9能够被细胞摄取，并与p-Tau（S396）、p-Tau（S404）及总Tau信号发生共定位；随着处理时间延长，细胞内p-Tau荧光及蛋白水平逐步下降。这意味着D9不仅能够实现降解，还可以通过荧光变化实时监测细胞内Tau定位和Tau清除过程。

为了确认降解依赖PROTAC结构，团队分别以近红外探针、泊马度胺和VHL配体单独处理细胞，均未观察到与完整D9相当的p-Tau下降，说明靶蛋白配体、连接臂与E3配体的协同缺一不可。机制实验中，NAE抑制剂MLN4924和蛋白酶体抑制剂carfilzomib均削弱了D9介导的Tau清除，说明泛素-蛋白酶体通路与Tau降解过程密切相关；自噬抑制剂Baf.A1同样可部分逆转降解，表明自噬途径也可能发挥作用。除Tau外，D9还可降低淀粉样前体蛋白APP及β-淀粉样蛋白Aβ水平。由此，D9呈现出清除多种阿尔茨海默病相关病理蛋白的综合潜力。

动物实验显示，D9具有良好的安全性，能够跨越血脑屏障，在3×Tg-AD小鼠脑内产生近红外荧光信号并识别Tau。两次给药后，D9可降低海马和皮层中的总Tau及p-Tau（S404）水平，同时改善小鼠的探索、识别和空间学习能力。这些结果表明，D9在动物水平兼具脑内成像、病理Tau清除和行为改善作用。

该研究将近红外“turn-on”荧光与PROTAC靶向降解技术融合，使同一分子能够依次完成穿越血脑屏障、Tau识别、成像示踪和病理蛋白清除，为观察Tau降解的过程提供了新的研究工具。相较于只能成像或只能降解的单一功能分子，这种“可视化降解”策略为阿尔茨海默病诊疗一体化药物研究提供了新的分子设计范式。欢迎感兴趣的企业联系相关成果转移转化及进一步开发。

华东师范大学硕士毕业生任梓玮，澳门大学博士毕业生岳倩，上海药物所和南京中医药大学联合培养硕士毕业生高宁以及烟台新药创制山东省实验室科研助理郝秋莲为本文共同第一作者，上海药物所李序文研究员、华东师范大学马明亮副教授、上海药物所韩海浩副研究员以及澳门大学Maggie Pui Man Hoi副教授为本文共同通讯作者。该研究得到创新药物研发国家科技重大专项、伟德bv1946官网战略性先导科技专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省重点研发计划、生命过程小分子调控全国重点实验室项目、泰山学者工程、中国化学会青年人才托举工程等项目资助。

全文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77545

图1 近红外荧光Tau PROTACs的结构设计及D9与不同Tau形式的细胞内共定位、Tau水平的时间依赖性变化。（图片来源：原文Figure 1, 3）

图2 D9在3×Tg-AD小鼠中的脑内近红外成像、两次给药方案、海马与皮层Tau检测，以及OF、NOR和MWM行为学评价。（图片来源：原文Figure 5）

（供稿部门：李序文课题组；审核：徐晓萍；责编：王肖成）