溶酶体离子通道TMEM175是近年来备受关注的帕金森病（Parkinson's disease, PD）高风险基因，其编码的蛋白在溶酶体膜上特异性表达，作为“酸闸门”负责将质子从溶酶体释放到胞质，防止溶酶体腔内过度酸化。伟德bv1946官网李平课题组在前期研究中揭示，TMEM175是一种质子激活的质子通道，并鉴定了首个小分子激活剂（Cell 2022, 185, 2292–2308）。通过进一步开展精准结构优化，2025年研究发现多个高活性TMEM175小分子激活剂，并以此首次解析出小分子激活剂与溶酶体TMEM175通道蛋白复合物的冷冻电镜结构，并初步完成了TMEM175激活剂改善PD的概念验证（Neuron 2025, 113(21):3567-3581）。目前在PD患者中已报道了TMEM175基因几十种变异，然而，这些变异参与PD发生发展过程是否存在多种不同的分子机制，尚不清晰。

近日，李平研究员联合中南大学湘雅医院刘振华副教授、上海药物所周宇研究员等，通过对中国PD患者的全外显子组或全基因组测序分析，鉴定出TMEM175基因首个转运缺陷型错义变异L156P，系统阐明了TMEM175-L156P突变蛋白严重滞留于内质网，无法正确转运至溶酶体，从而导致溶酶体酸性稳态失衡和降解功能受损的分子机制。

团队通过筛选和精准结构优化，发现一种螺环骨架分子DCY-09-X，它既能够特异性激活溶酶体TMEM175离子通道功能，又能够恢复TMEM175-L156P在溶酶体上的表达及其调节溶酶体酸性稳态的功能。因此针对TMEM175转运缺陷型变异，DCY-09-X是一种 “分子伴侣+通道激活”的新型双功能分子。相关成果于2026年7月14日，以“Trafficking deficiency of TMEM175 variants in Parkinson’s disease pathogenesis and the prospects of precision medicine”为题在线发表于ADVANCED SCIENCE期刊。

转运缺陷型变异L156P的发现与鉴定

研究团队基于中国帕金森病及运动障碍多中心数据库和协作网络（PD-MDCNC），对中国PD患者的全外显子组或全基因组数据进行分析，鉴定到TMEM175基因的21个罕见可能有害变异。进一步研究发现，L156P变异是导致TMEM175通道蛋白不能正常表达在溶酶体的唯一一个错义变异，也是在溶酶体靶向基序外发现的影响TMEM175蛋白转运的首个错义变异。上述发现将“转运缺陷”这一经典致病机制从质膜离子通道拓展至溶酶体离子通道，为理解溶酶体TMEM175离子通道与PD之间的病理关系提供了全新视角。

针对L156P变异开发个性化治疗药物可行性较高

在模拟杂合子的细胞实验中，野生型TMEM175能够将一定比例的L156P “带回”至溶酶体，并部分恢复其调节溶酶体的生理功能，这提示针对L156P变异开发个性化治疗方案具有较大潜力。为探究小分子药物对L156P变异治疗的可行性，团队发现一种用于治疗囊性纤维化（CFTR-ΔF508）的化学伴侣分子Corr-4a，显著促使L156P从内质网合成后正确转运至溶酶体，并有效恢复L156P调节溶酶体酸化稳态的功能。上述研究表明针对TMEM175-L156P转运缺陷型变异能够发展个性化治疗策略。

针对L156P转运缺陷型变异，自主开发出具有个性化治疗潜力的新分子

为开发治疗新分子，研究团队通过化合物库筛选和精准结构优化，发现了一个全新兼具“分子伴侣”作用和“通道激动”的双功能分子DCY-09-X。该分子不仅能将滞留于内质网的L156P“护送”至溶酶体，而且还能在到达后有效激活其通道功能，恢复L156P调节溶酶体酸性稳态的生理功能。这一“分子伴侣＋通道激动”双功能策略，可能通过单靶点结合实现对转运缺陷型变异的双重改善效果。该研究首次在溶酶体离子通道中证实了“转运缺陷”型错义变异可作为独立于通道功能丧失的新分子病理机制，并提出了“化学伴侣＋通道激动”双功能分子的治疗新策略，为PD患者提供了有前景的个性化治疗方案。

总体而言，该研究进一步明确了溶酶体TMEM175离子通道在PD中的重要作用，深入阐明了疾病相关的一种全新分子机制，加深了对PD病理机制的认识；同时自主开发出了具有个性化治疗潜力的“分子伴侣+通道激活”新型双功能分子，为PD个性化治疗药物研究提供了新思路。

上海药物所李平研究员、中南大学湘雅医院刘振华副教授、上海药物所周宇研究员为本文共同通讯作者。该研究得到中南大学湘雅医院唐北沙教授、上海药物所高召兵研究员、浙江大学徐浩新教授和胡美钦教授的大力支持和帮助。贵州医科大学罗婷、何宇、南方医科大学李姝瑶、中南大学湘雅医院管昊瑜、南京中医药大学崔瑞丽、上海药物所时宇为本文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、中山市科技局等项目的资助。

“分子伴侣-通道激动”双功能分子修正TMEM175-L156P运输缺陷的工作机制模型

（供稿部门：李平课题组；审核：刁文桐；责编：王肖成）