2026年7月17日，伟德bv1946官网于海军课题组在美国化学会Accounts of Chemical Research期刊发布评述论文，系统梳理了该团队在环境激活型蛋白降解剂领域的系统性研究工作，并总结了该领域其他经典案例，有望为研究人员开发模块化、多功能且具有临床转化潜力的激活型蛋白降解技术提供参考。

蛋白降解技术（TPD）极大拓展了现代药物开发模式。传统的抑制剂通常需要占据致病蛋白的活性位点，而许多因活性位点宽大、口袋浅或仅起结构支架作用的蛋白难以被传统药物靶向。TPD技术利用细胞自身的质量控制机制降解蛋白，不依赖于高亲和力的特定活性位点结合，为攻克难成药蛋白靶点提供了新的治疗策略。与此同时，PROTAC和分子胶等蛋白降解剂以事件驱动的催化方式运行，利用泛素-蛋白酶体系统、内体-溶酶体或自噬-溶酶体等细胞降解途径，能够将整个靶蛋白彻底摧毁并消除其功能，实现更稳健、更持久的疗效。此外，由于不依赖于对特定位点的持续占位，TPD技术能够有效缓解因靶蛋白代偿性突变或过度表达而引起的获得性药物耐药问题。然而，如果缺乏精准调控手段，常规蛋白降解剂会无差别降解病理组织和正常组织中的靶蛋白，易导致毒副作用。此外，常规的PROTAC和分子胶等蛋白降解剂缺乏病灶特异性和靶向蓄积能力，需加大给药剂量来维持药物起效浓度，进一步加剧副作用，严重限制其临床应用。

针对上述挑战，于海军课题组联合华东师范大学徐志爱教授等合作团队，深度结合激活型TPD技术与智能递药系统，创新性开发了多种在正常生理环境中保持“沉默”，而在特定内源性刺激（微酸性、高表达酶、GSH、ROS、缺氧）或外源性刺激（近红外光、超声和射线）下激活的蛋白降解系统，实现了多种胞内蛋白和膜蛋白的时空可控降解，并通过重塑肿瘤微环境，增效肿瘤光疗、放疗、化疗和免疫治疗，显著改善了胰腺癌、三阴性乳腺癌和脑胶质瘤等多种难治性肿瘤的综合治疗效果。

研究团队先后开发了聚合物PROTAC递药系统（POLY-PROTAC），该递药系统可响应肿瘤内微酸性、MMP-2酶以及GSH等多重刺激，并可利用生物正交点击化学进一步增加PROTAC药物的肿瘤蓄积，通过联合光动力疗法实现了三阴性乳腺癌高效治疗（Nat. Commun. 2022）。为了克服肿瘤组织的常氧/缺氧异质性，团队在上述体系基础上进一步设计了双重响应活性氧（ROS）和缺氧的降解平台，实现了对整个肿瘤区域BRD4蛋白的全面降解，有效清除了普通肿瘤细胞和肿瘤干样细胞（Nat. Commun. 2024）。针对长期使用PROTAC诱导的药物外排耐药性问题，团队构建了共递送雷帕霉素的白蛋白结合型PROTAC前药，通过抑制外排泵成功恢复了降解剂在耐药细胞中的功效（ACS Nano 2026）。该体系亦可作为放疗增敏剂，利用放疗升高的过氧化氢特异性触发PROTAC前药的降解活性，阻断DNA修复以增强放疗敏感性（Adv. Mater. 2024）。此外，利用肿瘤靶向配体修饰技术，实现了高分子化PROTAC前药的肿瘤靶向递送和特异性蛋白降解（Acta Phamacol. Sin. 2024）。

为突破蛋白酶体单一降解途径的限制，研究团队进一步构建了响应肿瘤微酸和MMP-2酶环境的多价嵌合纳米平台，通过多价配体效应促进肿瘤细胞表面PD-L1二聚化与内吞溶酶体降解，并结合放疗诱导了强大的抗肿瘤免疫反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2025）。同时，利用代谢糖工程在肿瘤细胞膜上标记叠氮基团后，团队递送了酸响应的“点击型”PD-L1抑制剂，通过共价连接和物理结合的双重锁定机制，强效降解了肿瘤细胞及巨噬细胞表面PD-L1，逆转了放疗诱导的免疫耐受（Sci. Adv. 2024）。进一步地，研究团队将小分子配体与光热荧光团结合，形成了可在肿瘤原位自组装的二维纳米片。在近红外激光照射下，该系统通过局部高热使目标蛋白变性，利用自噬途径同步降解了胞内的BRD4与膜表面的PD-L1，全面阻断PD-L1免疫检查点（J. Am. Chem. Soc. 2026）。针对放疗诱导衰老肿瘤细胞通过BRD4-PD-L1信号轴介导免疫抵抗的关键机制，并据此开发了肿瘤特异性激活的聚合物衰老细胞清除纳米平台POLY-Senolytic，实现RISTCs的选择性清除和放疗后免疫微环境重塑。同时，构建了可用于体内实时监测衰老肿瘤细胞及其清除过程的激活型荧光示踪剂，为放疗联合衰老细胞清除治疗提供了活体可视化策略（Nat. Commun. 2026）。上述研究进展为开发新型蛋白降解剂奠定了坚实基础。

上海药物所高晶博士为该论文第一作者，上海药物所来旖副研究员、候博博士（现为内蒙古大学教授），华东师范大学党一菁博士、周惠玲博士为共同作者，华东师范大学徐志爱教授和上海药物所于海军研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、伟德bv1946官网战略性先导科技专项、上海市科委和生命过程小分子调控全国重点实验室等项目资助。

全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42467796/

（供稿部门：于海军课题组；审核：刁文桐；责编：王肖成）